Terapia con células T CD8+ y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con tumores gastrointestinales metastásicos.

Inclusión:

1. Documentación histopatológica de adenocarcinoma de páncreas, adenocarcinoma colorrectal, colangiocarcinoma, cáncer de esófago y cáncer gástrico con evidencia radiográfica de enfermedad metastásica.

2. Sujetos de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.

3. Estado funcional ECOG/Zubrod de 0 o 1.

4. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio, de manera que se minimice el riesgo de embarazo. Se deben utilizar las precauciones sugeridas para minimizar el riesgo de embarazo durante al menos 1 mes antes del inicio de la terapia y mientras las mujeres participen en el estudio, durante al menos 8 semanas después de que se interrumpa el pembrolizumab. Las MEF incluyen a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) o que no esté en la posmenopausia. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen preservativo, diafragma, hormonal, DIU o esponja más espermicida. La abstinencia también es una forma aceptable de control de la natalidad.

5. Los hombres deben estar dispuestos y ser capaces de utilizar un método anticonceptivo aceptable, durante y al menos 3 meses después de la finalización del estudio, si sus parejas sexuales son MEF.

6. Disposición y capacidad para dar el consentimiento informado.

7. Acceso venoso adecuado: considerar la colocación de un PICC u otra línea central.

8. Los pacientes deben tener tejido adecuado (fresco o congelado) disponible o tener previsto la extracción de tejido adecuado para el análisis. Se necesitan al menos 250 mg de tumor para la elución de péptidos. No hay un límite de tiempo específico sobre cuánto tiempo puede permanecer el tejido congelado antes de su uso. El tejido se recogerá y analizará según el protocolo de laboratorio PA15-0176.

9. Los pacientes pueden haber recibido cualquier número de líneas (incluido cero) de terapia previa antes de dar su consentimiento para la extracción de tejido.

10. La toxicidad relacionada con la terapia previa debe haber remitido a grado ≤1, a los valores basales o debe considerarse irreversible.

11. CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL TRATAMIENTO: Estado funcional ECOG/Zubrod de 0 a 2.

12. Enfermedad bidimensionalmente medible mediante imagen radiográfica (tomografía computarizada) que represente al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

13. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor.

14. La toxicidad relacionada con la terapia previa debe haber remitido a menos de o igual a grado 1, a los valores basales o debe considerarse irreversible.

15. Los sujetos deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia antes de recibir la terapia adoptiva de células T y deben haber agotado las opciones de terapia sistémica estándar. La decisión de implementar la terapia de células T quedará a discreción del médico tratante. La duración y la exposición total a la quimioterapia dependerán del tipo de tumor en cuestión (más opciones sistémicas para el cáncer de mama; menos para el cáncer gástrico, por ejemplo). Debido a la heterogeneidad de los tumores que se tratan en este protocolo, la discreción del médico tratante en cuanto a la programación de la inmunoterapia será fundamental.

Exclusión:

1. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LA INCLUSIÓN: Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 5 años, con la excepción del cáncer de piel basal o de células escamosas tratado adecuadamente y curado, el cáncer superficial de vejiga y el carcinoma in situ del cuello uterino.

2. Mujeres embarazadas, madres lactantes, hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva dentro de los 3 días previos a la inclusión.

3. Anomalías cardiovasculares significativas, según se defina por cualquiera de las siguientes: 1. Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clases II-IV. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva asintomática de clase I pueden participar en consulta con un cardiólogo. 2. Hipotensión clínicamente significativa. 3. Síntomas de enfermedad arterial coronaria. 4. Presencia de arritmias en el electrocardiograma que requieran terapia farmacológica.

4. Metástasis activas y no tratadas del sistema nervioso central (SNC) (incluidas las metástasis identificadas durante la resonancia magnética o la tomografía computarizada con contraste). Los pacientes con metástasis asintomáticas y tratadas pueden ser elegibles si sus lesión(es) han demostrado estabilidad durante 2 meses.

5. Enfermedad autoinmune: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, enfermedad pulmonar infiltrante) cuya posible progresión durante el tratamiento sería considerada inaceptable por el investigador.

6. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u obscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una condición asociada con diarrea frecuente.

7. Función orgánica inadecuada en el momento de la inclusión, definida por: recuento de glóbulos blancos menor o igual a 2000/µL. Hematocrito menor o igual al 24% o hemoglobina menor o igual a 8 g/dL. Recuento de neutrófilos menor o igual a 1000. Plaquetas menores o iguales a 75.000. Creatinina mayor o igual a 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina >50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a los límites normales institucionales. AST/ALT mayor o igual a 2,5 x LSN. Bilirrubina mayor o igual a 2,0 x LSN.

8. Pruebas de detección positivas para VIH, hepatitis B y hepatitis C. Si los resultados positivos no indican una infección activa o crónica real, el paciente puede ser tratado.

9. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL TRATAMIENTO: Recuento de glóbulos blancos menor o igual a 2000/µL. Hematocrito menor o igual al 24% o hemoglobina menor o igual a 8 g/dL. Recuento de neutrófilos menor o igual a 1000. Plaquetas menores o iguales a 75.000. Creatinina mayor o igual a 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina >50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a los límites normales institucionales. AST/ALT mayor o igual a 2,5 x LSN. Bilirrubina mayor o igual a 2,0 x LSN.

10. Mujeres embarazadas, madres lactantes, hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva dentro de los 3 días previos a la inclusión.

11. No se permiten esteroides 3 días antes de la infusión de células T y de forma concurrente durante la terapia.

12. Enfermedad concurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

13. Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de 1 mes antes o después de cualquier dosis anti-PD-1.

14. Después de la infusión de células T, los pacientes no pueden recibir ningún otro tratamiento para su cáncer, aparte de los incluidos en la sección de tratamiento del protocolo.

15. Coagulación ≤1,5 x LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.