TAS102 en combinación con NAL-IRI en cánceres avanzados del tracto gastrointestinal.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben presentar confirmación histológica o citológica de una neoplasia avanzada (metastásica y/o irresecable) con enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1; la obtención de tejido tumoral existente fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) por los investigadores del estudio no es obligatoria para la inclusión en el ensayo; los pacientes sin confirmación histológica/citológica previa deben someterse a una biopsia reciente para la evaluación patológica de rutina antes de la inclusión en el estudio.
• En la fase de escalada de dosis, el ensayo estará abierto a pacientes con adenocarcinoma gastrointestinal en estadio IV o localmente avanzado irresecable (gástrico, colangiocarcinoma, pancreático, colorrectal) que hayan fracasado al menos con una terapia previa; los sujetos deben haber recibido y, posteriormente, haber presentado progresión o intolerancia a al menos 1 régimen de tratamiento estándar en el entorno avanzado o metastásico.
• En la fase de expansión de dosis, el brazo A estará abierto a 25 pacientes con adenocarcinoma pancreático; los pacientes deben tener un diagnóstico histológico y presentar enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica y no haber recibido irinotecán previamente; los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento estándar previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica.
• En la fase de expansión de dosis, el brazo B estará abierto a 25 pacientes con adenocarcinoma colorrectal; los pacientes deben tener un diagnóstico histológico y presentar enfermedad metastásica y no haber recibido irinotecán previamente; los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento estándar previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST 1.1; se permitirá la inclusión de sujetos con lesiones en un campo irradiado previamente como único sitio de enfermedad medible, siempre que la(s) lesión(es) hayan demostrado una progresión clara y puedan medirse con precisión.
• Estado funcional según la Escala de Desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Función renal adecuada, evidenciada por una creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Recuperación de los efectos de cualquier cirugía, radioterapia u otra terapia antineoplásica previa.
• Capacidad para comprender y firmar un consentimiento informado (o tener un representante legal que pueda hacerlo).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Los hombres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/µL sin el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Plaquetas ≥ 100.000/µL (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (se permiten transfusiones de sangre para pacientes con niveles de hemoglobina inferiores a 8 g/dL) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular [TFG] en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [ACr]) ≥ 50 mL/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Bilirrubina total sérica dentro del rango normal para la institución (se permite el drenaje biliar para la obstrucción biliar) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 veces el LSN O ≤ 5 veces el LSN para sujetos con metástasis hepáticas (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Albúmina ≥ 3,0 g/dL (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTP se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento).

Criterios de exclusión:

• Terapia previa con irinotecán (solo para la fase de expansión II).
• Antecedentes de cualquier segunda neoplasia en los últimos 5 años; los sujetos con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel basal o de células escamosas son elegibles; los sujetos con otras neoplasias son elegibles si han estado libres de la enfermedad de forma continua durante al menos 5 años.
• Eventos trombembólicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular) menos de 6 meses antes de la inclusión.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmias ventriculares o presión arterial no controlada.
• Infección activa o fiebre inexplicable > 38,5 grados Celsius (C) durante las visitas de selección o el primer día programado de administración de la dosis (a discreción del investigador, se puede incluir a los pacientes con fiebre tumoral), que, en opinión del investigador, pueda comprometer la participación del paciente en el ensayo o afectar el resultado del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de nal-IRI, otros productos liposomal, fluoropirimidinas o leucovorina.
• Terapia de investigación administrada dentro de las 4 semanas anteriores, o dentro de un intervalo de tiempo menor que al menos 5 vidas medias del agente de investigación, lo que sea más largo, antes del primer día programado de administración de la dosis en este estudio.
• Cualquier otra condición médica o social que, según el criterio del investigador, sea probable que interfiera con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interfiera con la interpretación de los resultados.
• Embarazo o lactancia; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inclusión, basada en una prueba de orina o suero; tanto los pacientes masculinos como femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo fiable durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo; esta excepción no incluye las metástasis carcinomatosas, que están excluidas independientemente de la estabilidad clínica.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Homo cigoto para el alelo UGT1A1\*28 (genotipo UGT1A1 7/7) solo para la parte de la fase I; se permitirá la inclusión en el ensayo de heterocigotos para UGT1A1\*28 (genotipo UGT1A1 7/6).
• Pacientes que no son candidatos adecuados para la participación en este estudio clínico por cualquier otra razón que determine el investigador.
• Pacientes con antecedentes de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) positiva.