Un estudio clínico de fase Ib/II sobre AK112, administrado solo o en combinación con AK119, en pacientes con cáncer colorrectal pMMR/MSS.

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz de comprender y firmar voluntariamente el consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de que se implemente el procedimiento de investigación especificado requerido por el estudio.

2. Tener ≥ 18 años al firmar el formulario de consentimiento informado (FCI), tanto hombres como mujeres.

3. Cáncer colorrectal con microsatélites estables confirmado por histopatología; la estabilidad de los microsatélites se definió como la expresión de cuatro proteínas comunes de MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) detectadas por inmunohistoquímica, y las cuatro proteínas debían ser positivas para pMMR. O se utilizó el método de PCR para detectar los sitios (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123 y D17S250), y los resultados de la detección mostraron que la estabilidad era de microsatélites estables o de microsatélites con baja inestabilidad.

4. Primer y segundo cohortes: cáncer colorrectal recurrente o metastásico que no ha respondido a al menos el tratamiento estándar de segunda línea en el pasado; la quimioterapia de al menos una de las líneas de tratamiento es la quimioterapia combinada de al menos dos fármacos citotóxicos basados en platino o irinotecán; definición de fracaso del tratamiento: se produce progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento. No se considera como fracaso del tratamiento a todos los pacientes que cambian el plan de tratamiento debido a la intolerancia a los fármacos; para los sujetos que han recibido quimioterapia de inducción, radioterapia concurrente y quimioterapia o quimioterapia adyuvante en el pasado, si se produce recurrencia/metástasis dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento, el plan de tratamiento original se define como el plan de tratamiento de primera línea para el sujeto.

5. Tercer y cuarto cohortes: para pacientes con cáncer colorrectal avanzado que no han recibido tratamiento sistémico, el tiempo de recurrencia debe ser de al menos 6 meses desde el final del último tratamiento para aquellos que han recibido previamente quimioterapia de inducción, radioterapia concurrente y quimioterapia o quimioterapia adyuvante/neoadyuvante.

6. Aceptar proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas u obtenidas recientemente dentro de los 2 años anteriores a la primera administración (preferiblemente muestras de tejido tumoral obtenidas recientemente). Aproximadamente 20 secciones histológicas FFPE sin tinción (si el tamaño de la muestra no es suficiente, solo se pueden proporcionar 10 secciones histológicas FFPE sin tinción con la aprobación de los médicos).

7. Según el estándar RECIST v1.1, los sujetos deben tener al menos una lesión objetivo medible; el foco que ha recibido radioterapia no se selecciona como lesión objetivo, a menos que el foco de radioterapia sea el único foco medible y la progresión se determine según la imagen, en cuyo caso se puede considerar como lesión objetivo.

8. La puntuación del estado físico de la Organización de Cooperación Oncológica del Este (ECOG) es de 0 o 1.

9. El período de supervivencia esperado es ≥ 3 meses.

Criterios de exclusión:

1. El examen patológico confirmó otros tipos patológicos, como carcinoma de células escamosas, sarcoma o carcinoma indiferenciado, tumor estromal gastrointestinal, etc.

2. Tratamiento paliativo local para lesiones no objetivo dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración; haber recibido terapia inmunomoduladora sistémica no específica (como interleucina, interferón, timosina, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración; haber recibido medicina herbal china o medicamentos patentados tradicionales chinos y preparaciones simples con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.

3. Haber sido tratado con inhibidores anti-CD73, inhibidores de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos contra los objetivos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.), terapia de células inmunitarias (como CAR-T) y otras terapias dirigidas al mecanismo inmunitario tumoral.

4. Existe un historial de perforación y fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración. Si la perforación o la fístula han sido eliminadas o reparadas, y el investigador juzga que la enfermedad se ha recuperado o aliviado, se puede admitir al sujeto en el grupo.

5. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o inactiva (como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) registrada previamente. Incapacidad para tragar, síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos, diarrea u otras enfermedades gastrointestinales incontrolables que afectan gravemente el uso y la absorción de los fármacos.

6. Excepto por el tumor que el sujeto tenía en el momento de la inscripción, existía un tumor maligno activo en los últimos cinco años. Sin embargo, se excluyen los tumores que participan en el estudio y los tumores locales curados, como el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma in situ de la mama, el cáncer de próstata localizado, etc.

7. Al mismo tiempo, se inscribió en otro estudio clínico interventional.

8. Recibir el último tratamiento sistémico antitumoral dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración; haber recibido tratamiento con pequeñas moléculas TKI dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.