NCT06850103
SCRT-CAPEOX-Serplulimab para el cáncer colorrectal MSS/pMMR con oligometástasis.
Descripción
El cáncer colorrectal (CCR) se sitúa como el tercer cáncer más común y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial. A pesar de las mejoras en las tasas de detección precoz, una proporción significativa de pacientes con CCR recién diagnosticados presenta metástasis sincrónicas, predominantemente metástasis hepáticas. El concepto de oligometástasis, introducido por Hellman y Weichselbaum en 1995, describe un estado de transición entre la enfermedad localizada y las metástasis generalizadas, caracterizado por un número limitado de lesiones metastásicas (normalmente de 1 a 5) confinadas a 1 o 2 órganos.
Situación actual del tratamiento:
El manejo de la enfermedad oligometastásica combina enfoques terapéuticos locales (cirugía, radioterapia, ablación por radiofrecuencia) con tratamientos sistémicos, con el objetivo de lograr un estado de ausencia de enfermedad (NED). Las guías de la ESMO clasificaron oficialmente el CCR metastásico en estados oligometastásicos y metastásicos generalizados en 2016, enfatizando la importancia de los tratamientos locales y sistémicos integrados para las metástasis hepáticas colorrectales oligometastásicas (CRLM).
Evolución y desafíos del tratamiento:
Si bien el estudio EPOC estableció la quimioterapia neoadyuvante CAPEOX seguida de la resección R0 como el tratamiento estándar para las CRLM inicialmente resecables, los pacientes con metástasis sincrónicas del cáncer de recto presentan desafíos únicos debido a la compleja anatomía local y al alto riesgo de recurrencia local. Aunque se han estudiado varios enfoques neoadyuvantes, incluido el tratamiento neoadyuvante total (TNT), no han demostrado beneficios significativos en la supervivencia a largo plazo, principalmente porque las metástasis distantes tienen un impacto mayor en la supervivencia que la recurrencia local.
Enfoque innovador:
El éxito reciente con la terapia neoadyuvante total basada en inmunoterapia (iTNT) en el cáncer de recto localmente avanzado con microsatélites estables/reparación de desajustes (MSS/pMMR) ha mostrado resultados prometedores. La radioterapia de curso corto (SCRT) combinada con quimioterapia e inmunoterapia ha demostrado tendencias de eficacia superiores, atribuido a los efectos inmunoactivadores de la radiación tanto en el microambiente tumoral local como distante.
Objetivo de la investigación:
Este proyecto tiene como objetivo evaluar la eficacia de la iTNT combinada con la SCRT en pacientes con cáncer de recto MSS/pMMR con metástasis sincrónicas. El nuevo enfoque integra la SCRT con la quimioterapia CAPEOX y el serplulimab, lo que podría mejorar las tasas de respuesta completa, las oportunidades de preservación de órganos y la eficacia general del tratamiento, al tiempo que reduce los riesgos de recurrencia. Este estudio pionero representa la primera investigación de la iTNT en metástasis sincrónicas del cáncer de recto, ofreciendo una estrategia de tratamiento potencialmente transformadora para esta población de pacientes con un desafío clínico.
Innovación en la investigación:
El estudio combina de forma única la SCRT, la quimioterapia CAPEOX y el serplulimab en un entorno neoadyuvante para las metástasis sincrónicas del cáncer de recto MSS/pMMR, abordando una necesidad clínica insatisfecha y estableciendo potencialmente un nuevo paradigma de tratamiento en este campo.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
- Que haya firmado el formulario de consentimiento informado (FCI) y sea capaz de cumplir con las visitas y los procedimientos especificados en el protocolo.
Edad entre 18 y 75 años.
Adenocarcinoma rectal primario confirmado histológicamente, con una resonancia magnética (RM) que muestre la ubicación del tumor a menos de 10 cm del borde anal.
Cáncer rectal oligometastásico sincrónico confirmado mediante una evaluación exhaustiva por imagen (tomografía computarizada con contraste, resonancia magnética con contraste, tomografía por emisión de positrones-TC, etc.), con ≤2 sitios metastásicos y ≤5 lesiones metastásicas en total.
Estado de estabilidad de microsatélites confirmado como MSS (utilizando los 5 marcadores de microsatélites recomendados por el NCI: BAT25, BAT26, D5S346, D2S123, D17S250) o estado de reparación de errores de emparejamiento (pMMR) confirmado mediante inmunohistoquímica que muestre una expresión nuclear positiva de las 4 proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1.
Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0-1.
Función orgánica y reserva de médula ósea adecuadas, definidas de la siguiente manera:
Hemograma completo:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 109/L. Hemoglobina (HGB) ≥10,0 g/dL.
Función hepática:
Bilirrubina total (BT) ≤1,5 × Límite superior de la normalidad (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × LSN. Albúmina sérica (ALB) ≥35 g/L.
Función renal:
Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault [ver Apéndice 3] o mediante un método estándar de recolección de orina de 24 horas). Proteínas en orina mediante tira reactiva <2+. En los sujetos con proteínas en orina ≥2+ en la tira reactiva, las proteínas en orina de 24 horas deben ser <1 g.
Coagulación:
Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN. Ciertos medicamentos anticoagulantes (como los antiagregantes plaquetarios, los antagonistas de la vitamina K) deben suspenderse 7-14 días antes de la cirugía y sustituirse por medicamentos alternativos (como la heparina de bajo peso molecular). No debe haber enfermedades graves concurrentes que amenacen la supervivencia del sujeto (lo que provocaría una supervivencia esperada <5 años).
Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas estén en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después de la finalización del tratamiento. Las mujeres deben tener evidencia de que han llegado a la menopausia o, si están en edad premenopáusica, deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero.
Criterios de exclusión:
- Más de 2 sitios metastásicos o más de 5 lesiones metastásicas en total confirmados mediante una evaluación por imagen.
Tratamiento antitumoral previo para la enfermedad en estudio, incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia.
Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro fármaco que se dirija a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario (por ejemplo, OX40, CD137), o inmunoterapia celular adoptiva.
Participación concurrente en otro ensayo clínico, excepto en estudios observacionales (no intervencionales) o en la fase de seguimiento de la supervivencia de los estudios intervencionales.
Administración de cualquier fármaco de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
Antecedentes de transfusión de sangre o uso de G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO o IL-11 dentro de los 14 días anteriores a las pruebas de laboratorio de cribado.
Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excluyendo:
Corticosteroides intranasales en aerosol o inyecciones locales de esteroides. Corticosteroides sistémicos a ≤10 mg/día de equivalente de prednisona. Corticosteroides como premedicación para reacciones alérgicas (por ejemplo, contraste de TC). Medicamentos tradicionales chinos con indicaciones antitumorales o efectos inmunomoduladores dentro de la semana anterior a la primera dosis. Administración de vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o que se prevea que se administrarán durante el período del estudio.
Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (por ejemplo, craneotomía, toracotomía o laparotomía), cirugía mayor prevista durante el tratamiento (excluyendo la cirugía del cáncer de recto especificada en el protocolo) o presencia de heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas.
Enfermedad autoinmune activa o sospechosa conocida o antecedentes en los últimos 2 años (excepciones: eccema, vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años; hipotiroidismo que requiera solo terapia de reemplazo hormonal; diabetes tipo I que requiera solo insulina).
Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.
Tuberculosis activa, tratamiento actual contra la tuberculosis o tratamiento contra la tuberculosis dentro del año anterior a la primera dosis.
Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
Alergia conocida a capecitabina, oxaliplatino, serplulimab o a otros componentes de anticuerpos monoclonales.
Ascitis clínicamente significativa, derrame pleural que requiera intervención o derrame pericárdico sintomático que requiera drenaje.
Infección por VIH (anticuerpos contra el VIH positivos).
Hepatitis B aguda o crónica (definida como HBsAg positivo o HBcAb positivo solo con ADN-HBV ≥2000 UI/mL o ≥1 × 104 copias/mL) o hepatitis C (definida como anticuerpos contra el VHC positivos con ARN-VHC detectable).
Infección activa por sífilis que requiera tratamiento.
Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluyendo, entre otras, hospitalización por infección, bacteriemia o neumonía grave; antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis.
Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la NYHA) o FEVI <50%; arritmias sintomáticas o no controladas; síndrome de QT largo congénito o QTc >500 ms en el cribado (fórmula de Fridericia).
Hipertensión no controlada (PAS ≥160 mmHg o PAD ≥100 mmHg) a pesar de la terapia estándar, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía.
Diatésis hemorrágica grave o trastornos de la coagulación, o terapia trombolítica actual.
Cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o AIT.
Várices esofágicas o gástricas que requieran intervención inmediata; los sujetos con alto riesgo de hemorragia requieren evaluación endoscópica dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión.
Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
Evento hemorrágico que pone en peligro la vida dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, o hemorragia gastrointestinal/variceal de grado 3/4 que requiera transfusión, endoscopia o cirugía.
Antecedentes de TVP, EP u otro tromboembolismo grave dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis (excluyendo la trombosis relacionada con el catéter o la trombosis superficial).
Trastornos metabólicos no controlados u otras afecciones no malignas que causen un alto riesgo médico o una evaluación incierta de la supervivencia.
Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de Child-Pugh B >7 o peor.
Obstrucción intestinal (incluyendo la incompleta que requiere nutrición parenteral); afecciones con riesgo de perforación; antecedentes de resección intestinal extensa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.
Enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento; antecedentes de fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonitis inducida por fármacos, neumonía en organización o disfunción pulmonar grave.
Malnutrición significativa (pérdida de peso del 5% en 1 mes o del 15% en 3 meses desde el consentimiento, o >50% de reducción de la ingesta durante 1 semana), a menos que se corrija durante ≥4 semanas antes de la primera dosis.
Antecedentes de otros cánceres primarios, excepto:
Cánceres curados con ≥2 años de enfermedad libre y bajo riesgo de recurrencia. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna bien tratados. Carcinoma in situ bien tratado.
Otras afecciones agudas o crónicas que podrían:
Aumentar los riesgos de la participación en el estudio. Interferir con la interpretación de los resultados. Hacer que el sujeto no sea adecuado según el criterio del investigador.
Abuso de alcohol, drogas o sustancias que afecte a la administración de fármacos o al análisis de la toxicidad.
Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Afecciones que interfieran con la administración de medicamentos o el análisis de la toxicidad debido al consumo de alcohol, drogas o sustancias.
Embarazo o lactancia.