AK112 más FOLFIRI frente a bevacizumab más FOLFIRI como tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico MSS/pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el consentimiento informado por escrito.

2. Aceptar proporcionar muestras de tumor y sangre para la detección de biomarcadores.

3. Edad ≥18 y ≤75 años al inicio del estudio, independientemente del género.

4. Puntuación de 0 o 1 en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).

5. Esperanza de supervivencia ≥3 meses.

6. Adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado no resecable o metastásico confirmado por patología.

7. Confirmación de CRC tipo MSS/pMMR mediante inmunohistoquímica (IHC), PCR o NGS.

8. Intolerancia a la terapia estándar de primera línea que contiene oxaliplatino, progresión de la enfermedad o recurrencia en menos de 6 meses después de la terapia adyuvante con oxaliplatino.

9. Función orgánica adecuada (últimos 14 días sin intervención):

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L sin factor estimulante de colonias de granulocitos.

2. Plaquetas ≥100 × 10⁹/L sin transfusión.

3. Hemoglobina >9 g/dL sin transfusión ni eritropoyetina.

4. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN.

5. AST/ALT ≤2,5 × LSN.

6. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min.

7. INR o TP ≤1,5 × LSN.

8. Función tiroidea normal (TSH dentro del rango normal; si la TSH es anormal, la FT3/FT4 debe ser normal).

10. Para sujetos infectados por HBV/HCV: HBV crónico: carga viral indetectable bajo terapia supresora, si es necesario; HCV: estado estable; la terapia antiviral en curso debe continuar si corresponde; la coinfección por HBV y HCV está excluida (se acepta infección previa por HCV con ARN negativo).

11. Mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa (orina/suero) dentro de los 3 días previos a la primera dosis. Anticoncepción eficaz desde el cribado hasta 120 días después de la última dosis.

12. Hombres no esterilizados: anticoncepción eficaz desde el cribado hasta 120 días después de la última dosis. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas al estudio, el tratamiento y los procedimientos.

Criterios de exclusión:

• 1. Estado conocido de MSI-H o dMMR.
• 2. Antecedentes de malignidades concomitantes o dentro de los 3 años, excepto tumores locales curados (por ejemplo, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma superficial de vejiga, carcinoma in situ del cuello uterino).
• 3. Metástasis actuales o previas en el sistema nervioso central (SNC) o leptomeningeal.
• 4. Proteinuria ≥2+ en la tira reactiva/análisis de orina o proteína en orina de 24 horas ≥1,0 g (los pacientes con proteinuria de 1+ requieren confirmación mediante la recolección de orina de 24 horas).
• 5. Toxicidades no resueltas de la terapia previa que superen el grado 1 según NCI CTCAE v5.0 (excepto alopecia o neuropatía ≤grado 2).
• 6. Perforación gastrointestinal ≤1 año antes del inicio o antecedentes de perforación gastrointestinal.
• 7. Tratamiento previo con irinotecán (incluida la inyección de irinotecán o el irinotecán liposomal).
• 8. Terapia previa con moléculas pequeñas antiangiogénicas dirigidas (por ejemplo, fruquintinib).
• 9. Participación concomitante en un ensayo clínico interventional o uso de fármacos/dispositivos de investigación ≤4 semanas antes de la primera dosis.
• 10. Neumonitis no infecciosa actual o previa o enfermedad pulmonar intersticial que requiera corticosteroides sistémicos.
• 11. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica en los últimos 2 años (por ejemplo, agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides, inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina).
• 12. Antecedentes de inmunodeficiencia, prueba de anticuerpos contra el VIH positiva o uso a largo plazo de corticosteroides/inmunosupresores sistémicos (se permiten esteroides a corto plazo para EPOC o alergias).
• 13. Tuberculosis activa (confirmada o sospechada que requiera exclusión) o infección por sífilis.
• 14. Infección grave (por ejemplo, sepsis, neumonía que requiere hospitalización) ≤4 semanas antes de la primera dosis o infección activa que requiera antimicrobianos sistémicos ≤2 semanas (excluyendo los antivirales para HBV/HCV).
• 15. Antecedentes de sangrado significativo (por ejemplo, hemoptisis ≥1 cucharadita de sangre, sangrado gastrointestinal) ≤1 mes o terapia antiplaquetaria/anticoagulante ≤10 días antes de la primera dosis.
• 16. Enfermedad inflamatoria intestinal activa/previa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica).
• 17. Comorbilidades no controladas (por ejemplo, trastornos metabólicos, úlceras pépticas, afecciones psiquiátricas que afecten al cumplimiento).
• 18. Antecedentes cardíacos: infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca de clase NYHA ≥2, angina inestable ≤12 meses; tromboembolismo arterial/venoso ≤6 meses; hipertensión no controlada (PAS >150 mmHg o PAD >90 mmHg).
• 19. Inmunoterapia previa (inhibidores de puntos de control, CAR-T, etc.) dirigida a la inmunidad tumoral.
• 20. Cirugía mayor ≤30 días antes/después de la primera dosis o cirugía menor ≤3 días antes de la primera dosis (excluyendo la colocación de un catéter intravenoso).
• 21. Vacunas vivas/atenuadas ≤30 días antes de la primera dosis o planificadas durante el estudio; se permiten vacunas inactivadas.
• 22. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o de células madre hematopoyéticas.
• 23. Hipersensibilidad a los componentes del fármaco del estudio o a los anticuerpos monoclonales.
• 24. Antecedentes de trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias o alcoholismo.
• 25. Embarazo o lactancia.
• 26. Cualquier enfermedad, terapia o hallazgo anormal en el laboratorio actual o previo que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación completa en el estudio o comprometer el mejor interés del participante al continuar en el estudio. Condiciones que puedan confundir los resultados o suponer un riesgo indebido (por ejemplo, reacción leucemoide (recuento de glóbulos blancos >20 × 10⁹/L), pérdida de peso ≥10 % ≤3 meses).